公元前299年，楚怀王被秦国扣押，楚国不想被秦国要挟，便扶持了楚太子横继位，即楚顷襄王。
楚顷襄王继位后，不知道是对秦国的惧怕，还是因为秦国扣押楚怀王的原因让他早早继位，而心存感激，使他对秦国十分信任暧昧。在他继位后，便多次和秦昭襄王会盟联合，使得秦国没有再对楚国发起过入侵。但楚顷襄王对秦国的暧昧并没有持续太久，直到一位楚国猎人的出现。
公元前281年，楚国有一位擅长射杀各种飞鸟的猎人，这也引起了楚顷襄王的兴趣，便将此人召到宫中相见。楚顷襄王原本想问他的射杀飞鸟的经验心得，而这位猎人则以射鸟为例，大谈特谈治国之道。
他向楚顷襄王进言道“我以射杀飞鸟为乐，那只能得到一朝一夕的快乐，而大王却不同，大王拥有千里土地，需要的是一生一世的快乐，大王的快乐应该在于称王称霸之上，因此我愿意向大王献上称霸诸侯之道。大王以圣人为弓，以勇士为箭，便可以射杀秦、齐、赵、燕这样的小雁，更别说韩、魏、鲁、卫这样的小鸟了。有了这样的弓箭，再加上楚国数千里的土地作为后盾，称霸诸侯那是指日可待。现在的秦国虽然强盛，但攻占了韩、魏的大片领地却无人可守，大王可以联合其他诸侯，先将秦国占领的韩国领土争夺过来，扩大自己的实力，再一步步的蚕食秦国，到那时楚国便可以以一己之力，统治和号召天下了。”
猎人的话听得楚顷襄王热血沸腾，其他大臣也进言“大王的父亲楚怀王被秦国所骗，客死他乡，大王有百万之军却屈于秦国之下，当属不该啊，应该联合诸侯对秦，重塑楚国当年的伟业。”
本就热血沸腾的楚顷襄王，在听到大臣们的说辞后，更加的跃跃欲试，他先和大臣们商议战略方向，同时派人联合韩、齐、魏等国，准备诸侯合纵讨伐秦国。
楚顷襄王联合了齐、韩两国，要讨伐秦国，必先出兵北上，先将周王室吞并。周天子得知后，便派人向楚顷襄王进言“楚顷襄王要讨伐秦国，为什么要进攻周王室呢？周王室虽然微弱，但仍是天下共主，楚国吞并周王室这点领地，根本不能让楚国富强，相反还会让天下人以为楚国要争夺传世九鼎，这样的话天下诸侯都会借此讨伐楚国，那楚顷襄王讨伐秦国的计划就会落空，还请楚顷襄王三思。”
周王室使者的话让楚顷襄王陷入了纠结，突然不知道该何去何从，楚顷襄王提出的合纵讨伐秦国的计划，也紧接着胎死腹中，计划虽然没有实施，但想法已经暴露出来，这激起了秦国对楚国的仇恨。
公元前280年，楚顷襄王提议合纵讨伐秦国的计划不疾而终后，秦国直接和楚国断交，二话不说对楚国发起了进攻。秦昭襄王派大将司马错带兵从陇西郡（今甘肃定西市陇西县）出发，对楚国的黔中郡（今湖南怀化市沅陵县）发起进攻，并顺利攻占了黔中郡。战败的楚国割让上庸（湖北竹山县）求和于秦国。秦国虽然答应了楚国的求和，但这明显只是暂时的，毕竟秦国对楚国的觊觎已是由来已久。
公元前279年，秦昭襄王派大良造白起率大军再次对楚国发起进攻。白起率领大军进攻楚国，他没有从临近楚国的宜阳、新城等地出兵，而是在秦国的汉中郡，顺汉水直流而下，对楚国发起进攻。
白起出其不意的进攻路线，白起一路攻占楚国的沿江重镇，收集粮草销毁楚国的大量船只物资，使得楚国水军损失惨重。白起率领秦军一路向东直到邓地（今湖北襄阳市东北一带），邓地作为楚国境内的一处重要之地，更是楚国都城的东大门，因此攻占邓地对于白起这次出兵攻打楚国至关重要。为了能够攻占邓地，白起让秦军将士拆除所有桥梁，烧毁船只自断退路，以向秦军将士表明决死之心。
秦军将士在白起的激励下，各个奋勇而起处绝地而求生。而楚军却恰恰相反，他们的亲人家产都在楚都城，他们则是以避战而求回家，因此秦军很快便攻占邓地。而下一个目标就是楚国别都鄢城（今湖北宜城市一带）。
鄢城作为楚国都城郢（ying）城（今湖北荆州市荆州区）的陪都，是十分重要的战略重镇，也是护卫都城郢城的最后一道防线，因此楚国在丢失邓地后，派出大军驻防鄢城，以抵御秦军的继续东进。
白起率领秦军很快便对鄢城发起进攻，但这次白起率领的秦军，受到了楚军的猛烈反击，多次对鄢城的进攻都以失败告终。白起知道自己率领的这支秦军是孤军深入，不适宜于长久作战，如果鄢城久攻不下，秦军占领的邓地的楚人肯定会趁机作乱，到时候他所率领的秦军必会受到前后夹击，因此白起要想办法速战速决。
白起难以攻下鄢城，便亲自到鄢城附近勘察地形。经过勘察后，白起在距离鄢城百里的夷水高于鄢城，因此白起便有了水淹鄢城的计划。有了计划白起便开始实施，他将秦军分成两支队伍，一支队伍到夷水处建坝蓄水，别一支队伍则在夷水到鄢城间开凿水渠。
建坝修渠成功后，白起下令凿开蓄水坝，河水如山洪般倾泻而下，鄢城数米宽的城墙被水冲塌，河水灌入城中，鄢城中近十万军民被淹死，鄢城已无险可守，楚军大败而退，白起率领秦军攻占鄢城。
攻占鄢城后，白起并没有继续进攻近在咫尺的郢都，而是在鄢城进行休整，同时从秦国迁来大量的秦国民众和囚犯，开始在邓地和鄢城生活经营，将邓地和鄢城打造成秦军的后方，同时出兵进攻西陵（湖北宜昌市西），切断了郢都和巫郡的联系。
公元前277年，休整完毕的秦军在白起的率领下，对楚都城郢城发起进攻。这一次进攻对于白起来说轻而易举，因为有了鄢城之战的案例，楚国上下已经被白起吓得胆战心惊，根本不敢做出什么抵抗。
白起攻占楚国都城郢城后，为了从精神上击溃楚国民众，放火烧了楚国先王的陵墓夷陵（今湖北宜昌市夷陵区），然后向东继续进军，攻占了楚国竟陵（今湖北潜江市一带），至此白起才停止继续进军。
白起攻占楚都城郢城后，楚顷襄王逃亡到陈城（今河南淮阳县一带），才得以保住性命，史称“鄢郢之战”。
这一战秦国大胜，使得秦国占领了楚国长江以北的大部分领地，楚国的实力也因此一战而萎靡不振。白起也因这一战被秦昭襄王封为武安君。
在白起攻占郢城后，楚国的巫郡、黔中郡也完全被秦军隔开，成为了秦军的案俎之肉，白起和张若两人带兵攻占了巫郡和黔中郡，再次削弱楚国。
公元前276年，不甘心失败的楚顷襄王集结了十多万楚军，沿长江向西进军，争夺被秦国占领的城池十多座，用来重新构建抵抗秦国的防御战线，这也成了楚国这个诸侯国最后的倔强了。