晋献公继位后，犹如郑武公一样，开始了疯狂的开疆拓土，吞并晋国周边的各小诸侯国。
由于晋献公的父祖辈，是晋国宗亲的旁脉侧支，但经过数十年的经营治理，而代替了晋国正统。为了防止“曲沃代翼”的再次发生，晋献公重用外臣，牵制和削弱公室士族的实力，这也注定了晋国最终的命运。
晋献公继位后立长子申生为太子，太子申生的母亲齐姜早死，后来晋献公又娶狄族狐姓姐妹二人，生子重耳和夷吾。在公元前672年，晋献公攻伐骊戎，得骊姬姐妹二人。自此骊姬姐妹得到晋献公的宠爱，骊姬生子奚齐，其妹妹生子卓子。
得到晋献公宠爱的骊姬，自然想让自己的儿子成为晋国的继承人，但太子申生已经被立诸君很久，如果冒然请求晋献公改立太子的话，不仅会被朝中大臣反对，很有可能自己在晋国的地位也不保。因此骊姬决定以退为进，在晋献公面前多为太子申生美言。这也使得晋献公对骊姬更加宠爱有加。
在晋献公连年的征伐后，晋国领土也逐渐扩大。骊姬贿赂晋献公的宠臣以劝谏晋献公，让有贤能的儿子驻守边疆，这样即可以抵御外敌，又可以巩固宗室。
晋献公很认可这样的提议，在晋献公的儿子中，除了太子申生，还有公子重耳和公子夷吾两人十分的贤能。因此派公子重耳驻守蒲城（今山西石楼县），派公子夷吾驻守屈城（今山西吉县）。而申生为太子，则驻守曲沃以守护宗庙。
骊姬让各贤能公子远离晋献公，而让自己的儿子奚齐留守在晋献公的身旁，以增父子之情，同时也为公子奚齐日后继位大下基础，毕竟在晋献公身边可以更多的接触到晋国大臣。在太子申生驻守曲沃后，骊姬再次向晋献公提议，让太子领兵。美其名曰这样可以历练太子申生，对其以后的继位也是有帮助的。晋献公答应了骊姬的提议，将国中之兵分上下两军，上军晋献公亲自统领，下军由太子申生率领。
这看似是为太子申生着想，但却暗藏心机。带兵出征无非两种结果，带兵凯旋，胜利而归，已经贵为储君的太子申生还能得到什么赏赐呢？如果攻伐不利，兵败退回，太子申生即使不废也要降爵，更给有心之人污蔑陷害的机会。而更重要的是和自己的父亲晋献公一起领兵，既要攻伐凯旋，又不能功盖晋献公，因此太子申生处处小心，事事留意。
对于太子申生领兵，晋国大臣们也是议论纷纷。毕竟太子作为储君，理应驻国理政，不是和国君同时带兵出征，这亦然是将太子当将帅用，但大臣们的劝谏并没有改变晋献公的决定。
晋太子申生率领着晋国下军，征战多年可谓是战功卓着，但因为太子申生的身份和地位，已经是无爵可加，无赏可赐，反而让骊姬有了诬陷太子申生的说辞。
公元前660年，太子申生率兵征伐东山，一举剿灭东山各狄族。此时的晋献公年事已高，骊姬也开始进谗言于晋献公，诬陷太子申生。东山各狄族侵扰晋国多年，自先辈起就连年征讨，如今太子一朝便灭东山各狄族，可见太子申生已经羽翼丰满，各大夫将士都愿意跟随于太子申生。
骊姬对晋献公哭着说，太子听信小人之言，认为我骊姬在蛊惑君主，扰乱晋国宗室。不如趁国君健在，给我骊姬和公子奚齐一城之地以保天年。
见晋献公没有答应自己的请求，骊姬劝说晋献公，现在的太子已有国君之威，不如让位给太子申生，以免太子叛乱祸害晋国，这样也可以保全自己和公子奚齐。
在位多年的晋献公，自然不会让位给太子申生。即使骊姬不说，晋献公也能感受到太子申生，这些年在晋国的影响力。但太子申生一直都小心翼翼的为人处世，使得晋献公没有理由和借口处罚太子申生。
没有理由处罚太子申生的晋献公也不急，毕竟是自己的儿子，但一直想让自己儿子继位的骊姬，却不可能向晋献公那样悠闲自得。骊姬勾结晋献公的宠臣优施，以寻求帮助。
公元前656年，骊姬用优施计，给晋献公说到自己梦到了太子申生的母亲，必然是太子申生没有好好的祭祀其母亲，才会托梦给自己。晋献公听后，便派人送给太子申生祭祀的用品，让太子申生祭祀其母亲。
太子申生祭祀后，将祭祀用的食物，送回给晋献公。此时晋献公在外，骊姬接纳了太子申生的祭祀食物后，让太子申生返回曲沃。等太子申生走后，骊姬在太子送来的食物中下毒，等晋献公回来。
晋献公回来后，要享用太子送来的食物，但被骊姬拦住，并说太子送食物时，神色慌张，其中一定有蹊跷。晋献公听后便用狗和罪人验食，结果是狗死人亡。晋献公大怒，先抓住了太子申生的老师杜原款，逼问太子申生弑杀君父的证据，杜原款至死不承认太子有弑父的意图，晋献公怒杀杜原款。
身在曲沃的太子申生，得知自己有弑杀君父的行为，也是心灰意冷。太子申生在晋献公宠信骊姬后，曾想过自己因此被废，自己被迫逃亡天涯海角，就是没有想过自己会被诬陷成弑杀君父。
有人劝太子申生现在逃亡，太子申生却冷笑。逃亡，也就坐实了自己弑杀君父的罪名。那去向晋献公辩解，骊姬的谗言早像灌溉田地的水一样，渗进了自己父亲的心里，那里会理会自己的辩解。
太子申生早都想到过自己的命运，但没想到的是现在这个局势。在自己驻守曲沃时，在自己统领下军时，就想到了自己也许不可能继位晋君之位，但这一切自己都能接受，而如今自己却背负着弑君杀父的罪名。
太子申生既不能辩解，又不能逃亡，只能用自己认为的方式告别这人世。既不想证明清白于晋献公，也不想留忠孝于万代后。他只是想解脱，结束自己兢兢业业又畏畏缩缩的一生。
得知太子申生自杀后，骊姬知道自己的儿子离太子之位还有一步之遥，那便是公子重耳和公子夷吾。骊姬趁热打铁的对晋献公说，公子重耳和公子夷吾也知道太子申生的阴谋。太子申生的死，并没有让晋献公意识到太子的清白，而给晋献公的感觉是太子畏罪自杀。在听骊姬之言后，晋献公派人讨伐在蒲城的公子重耳和在屈城的公子夷吾。公子重耳逃亡到北狄，公子夷吾逃亡梁国（今陕西韩城市南）。
在太子申生自杀和两位贤公子逃亡后，晋献公便立骊姬的儿子奚齐为太子，并交由大臣荀息扶持。