托勒密八世对昔兰尼加（cyrenaica）并不满意，于公元前163年末或公元前162年初前往罗马请求帮助。
罗马元老院同意帮助裁定，宣称托勒密八世应当得到塞浦路斯（cyprus）作为补偿。
元老院派出提图斯·曼利乌斯·托奎图斯（titus manlius torquatus）和格奈乌斯·科尼利乌斯·梅鲁拉（Gnaeus cornelius merula）作为使节，迫使托勒密六世让步，但托勒密六世拖延并含糊其辞。
在公元前162年末回到罗马后，使节们说服元老院放弃与托勒密六世的联盟，并允许托勒密八世使用武力来控制塞浦路斯。
然而，元老院未提供任何实际支持，塞浦路斯仍在托勒密六世的掌控之下。
公元前162年，托勒密六世还参与了一个旨在破坏塞琉古王国的阴谋。
他的代理人在罗马协助国王的堂弟德米特里一世（demetrius I）从囚禁中逃脱，返回叙利亚（Syria），以从未成年国王安条克五世手中夺取塞琉古帝国的控制权。
然而，一旦德米特里一世上台，他们的利益开始出现分歧，两国间战争的可能性再次浮现。
在公元前158年或154年，托勒密六世的塞浦路斯总督阿尔基亚斯（Archias）试图以500塔兰特的价格将该岛出售给德米特里一世，但他被发现并在计划实现之前上吊自杀。
公元前154年，托勒密八世在一次暗杀企图中幸存下来，并将此归咎于他的兄弟。
他再次向罗马元老院请求协助对抗托勒密六世。
元老院同意派出由格奈乌斯·科尼利乌斯·梅鲁拉（Gnaeus cornelius merula）和卢修斯·米努修斯·瑟尔默斯（Lucius minucius thermus）领导的第二个使团，并配备军队以强制将塞浦路斯转交给托勒密八世。
然而，托勒密六世在克里特联盟（cretan League）的帮助下，围困了托勒密八世并在拉皮托斯（Lapethus）将他俘获。
他说服托勒密八世撤出塞浦路斯，以换取昔兰尼加的继续控制权、每年支付的粮食供给以及与他幼年女儿之一，可能是克利奥帕特拉·提亚（cleopatra thea）成年后结婚的承诺。
由于与兄弟的冲突，托勒密六世特别努力地推进长子托勒密·尤帕托（ptolemy Eupator）作为继承人。
年轻的王子在公元前158年仅八岁时被任命为亚历山大和王室崇拜的祭司。
到公元前152年春季年仅十四岁时，托勒密·尤帕托被提升为与父母共同摄政，但在同年秋天去世。
这使得继承问题变得非常不确定，因为托勒密六世剩下的儿子仍然非常年幼。
他开始提拔他的女儿克利奥帕特拉三世（cleopatra III），并在公元前146年正式将她神化。
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在公元前153年，一个新的塞琉古王位觊觎者亚历山大·巴拉斯（Alexander balas）出现。
约翰·格兰杰（John Grainger）提出，托勒密六世为亚历山大提供了资金支持、海上运输，并为他确保了托勒迈斯·阿科（ptolemais Akko）作为登陆基地。
他还认为亚历山大的首相阿蒙纽斯（Ammonius）应被视为托勒密的代理人。
然而，并没有明确的证据支持这一点，鲍里斯·克鲁巴西克（boris chrubasik）则认为亚历山大最初的成功是没有托勒密的参与下取得的，并质疑阿蒙纽斯是否为埃及人。
不论如何，在公元前150年，托勒密六世通过将自己年轻的女儿克利奥帕特拉·提亚（cleopatra thea）嫁给亚历山大·巴拉斯，与他达成了协议，婚礼在托勒迈斯·阿科举行。
然而，到公元前146年5月，托勒密六世已经开始集结军队。
在公元前145年，当亚历山大·巴拉斯正在奇里乞亚（cilicia）平息叛乱时，托勒密六世入侵了叙利亚。
亚历山大·巴拉斯的附庸乔纳森·马加比（Jonathan maccabee）允许托勒密六世不受阻拦地经过犹太（Judaea）。
表面上，托勒密六世似乎是在支持亚历山大·巴拉斯，对抗新的塞琉古王位觊觎者德米特里二世（demetrius II）。
实际上，托勒密六世的干涉代价不菲。
他控制了沿海的所有塞琉古城市，包括塞琉西亚·皮埃里亚（Seleucia pieria）。
他可能还在叙利亚的城市中开始铸造自己的硬币。
然而，当他在托勒迈斯·阿科时，托勒密六世改变了立场。
据犹太历史学家约瑟夫斯（Josephus）记载，托勒密六世发现亚历山大·巴拉斯的首相阿蒙纽斯密谋暗杀自己。
当托勒密六世要求惩罚阿蒙纽斯时，亚历山大·巴拉斯拒绝了。
于是，托勒密六世将他的女儿重新嫁给德米特里二世，并继续向北行进。
安条克的指挥官迪奥多图斯（diodotus）和希拉克斯（hierax）将城市交给了托勒密，并加冕他为亚洲之王。
在短时间内，文件称他为埃及和亚洲之王，他还开始了双重统治纪年，埃及的第36年等于叙利亚的第1年。
然而，担心托勒密王国和塞琉古王国的合并会引起罗马的干预，托勒密六世最终放弃了这一头衔。相反，他只吞并了科勒-叙利亚（coele Syria），并承诺作为“善良的导师和指引者”辅佐德米特里二世。
亚历山大·巴拉斯从奇里乞亚率军返回，但在欧诺帕拉斯河（oenoparas river）托勒密六世和德米特里二世击败了他的部队。
亚历山大·巴拉斯随后逃往阿拉伯地区，在那里被杀，他的头被送到了托勒密六世手中。
自亚历山大大帝去世以来，埃及和叙利亚首次实现了统一。
然而，托勒密六世在战斗中受伤，三天后去世。
到公元前145年晚些时候，德米特里二世已将所有托勒密军队驱逐出叙利亚，并带领他的军队一直推进到埃及边界。
托勒密六世似乎打算让他七岁的儿子，即同名的托勒密，继承王位，但亚历山大的民众却邀请了托勒密八世（ptolemy VIII）登上王位。
年幼的托勒密最终被他的叔叔除掉，据称这件事发生在公元前143年之后，当时他曾担任首席祭司，甚至可能晚至公元前132\/1年才被除掉。