公元前306年，继位仅仅一年的秦昭襄王便面临着内忧外患，内忧则是那些依然想争夺君主之位的各位公子及其势力。而外患则是齐、楚、韩、魏四国，因为秦国攻占了宜阳而再次合纵联合。
为了应对内忧外患，秦昭襄王在樗里疾的扶持下，开始对秦国内各大臣士族实行大力的封赏安抚，而对外则归还了魏、韩两国的部分土地，以此打消诸侯对秦国的讨伐。
公元前305年，秦公子壮在秦惠文后（秦武王的母亲）的支持下发起了争夺君主之位的叛乱，但很快便被平息，公子壮及其秦惠文后等叛乱之人皆被诛杀。内忧的平息让秦昭襄王专注于对外上。
秦昭襄王虽然归还了部分土地给韩、魏两国，但远不及秦国所侵占的，因此韩、魏、齐、楚四国的联盟依然威胁着秦国，因此秦昭襄王便开始了破坏诸侯合纵的计划。齐、魏、韩、楚四国中可以直接威胁秦国的只有楚国，无论是实力还是地理位置上，韩、魏两国虽然也紧邻秦国，但在秦国多年的蚕食后，已经没有了讨伐秦国的实力，而齐国虽然有实力，但却距离遥远。因此秦国便有意拉拢楚国，以破坏诸侯合纵的联盟，更重要的是秦昭襄王的母亲芈八子，即秦宣太后是楚国人。
公元前305年，在秦宣太后的活动下，秦、楚两国的关系得以缓解，秦、楚两国开始联姻，成为了昆弟之国，秦国为了表示诚意，在楚怀王迎娶秦国公主之时，还将上庸之地（今湖北省竹山县一带），作为嫁妆送给了楚国，这让楚怀王感动不已。
公元前304年，秦昭襄王和楚怀王在楚国的黄棘（今河南新野县一带）会盟，在这次会盟上，两国君主签订了盟书，两国正式结盟，史称“黄棘之盟”。
公元前303年，秦、楚结盟，对于齐、韩、魏三国来说无疑是赤裸裸的背叛。齐宣王便以楚怀王背叛了合纵盟约为由，联合韩、魏两国对楚国发起进攻。
楚国面临三国的进攻，自然向秦国发起求援，但这求援也不是免费的，楚怀王为了让秦国出兵，将楚太子横作为人质送到秦国才得到了秦国的救援。秦兵从宜阳城出发救援楚国，齐、韩、魏三国联军得知秦国出兵后，便撤兵回国。
公元前302年，楚太子横在秦国内，因为和秦国大夫发生争执，楚太子横杀死了秦国大夫后，逃回了楚国避难。
秦昭襄王得知楚太子横杀了一位秦国大夫，还逃回了楚国后大怒，这楚太子横太不把秦国放眼里了。为了报复不知深浅的楚太子横，秦昭襄王决定讨伐楚国。
削弱进攻楚国一直都是秦国的战略方针之一，毕竟紧邻秦国并能威胁秦国的现在只有楚国一家，因此秦国才极力的破坏诸侯合纵联盟，使楚国被诸侯孤立，而楚太子横杀秦大夫之事，完全就成了这件事的借口。
秦昭襄王决定讨伐楚国后，便联合齐、魏、韩三国。齐、魏、韩三国本就对楚国背叛盟约有怨恨之言，出兵讨伐过楚国，却因为秦国的救援才放弃了对楚国的讨伐，如今秦国也想讨伐楚国，这三国自然接受了秦国的提议，同意了出兵讨伐楚国。
公元前301年，秦国派出芈戎为将，率领秦军从宜阳城出发向楚国新城（今河南伊川县一带）发起进攻。（芈戎，秦宣太后的弟弟，秦昭襄王的舅舅）。
齐国派出匡章为将，魏国派出公孙喜（即犀武）为将，韩国派出暴鸢为将，三国军队一起进攻楚国的方城（今河南南阳市方城县一带）。
秦军攻占楚国新城后，一路南下和齐、魏、韩三军汇合，一起对楚国方城发起进攻。楚怀王派大将唐眛驻守方城抵御四国联军。
楚将唐眛知道面对四国的联合进攻，楚军是无法支撑的，因此唐眛没有死板的将大军驻守在方城里，而是利用方城外的泚水河这个天然屏障，来抵御四国联军。唐眛派重兵把守泚水河防止联军渡河，这使得四国联军被拒在泚水河对岸数月。
对于四国联军来说，这种入侵的攻坚战当然是速战速决的最好，而对于防御的唐眛来说，僵持不下的时间越久越好，毕竟四国联军的粮草，就是他们最大的问题。
四国联军为了速战速决，多次强渡泚水河，但都被唐眛率领的楚军用弓箭逼退，损失惨重，更重要的是四国联军对泚水河的情况并不了解，不知道哪里适合渡河，这也给联军带来了不少的困难，而派出去侦察人员大多都有去无回。四国君主都在催促军队前进，而四国的将士也是一筹莫展。
齐将匡章在视察地形之时，抓获了一名樵夫，在樵夫口中匡章无意得知他就是从河对岸徒步渡河而来的，也从樵夫口中得知了泚水河凌晨到早上的时间里，河水会下降很多，适合徒步渡河。
得知这一消息的匡章立即召集将士，连夜准备渡河。而河对岸的楚军，因为四国联军被压制数月都没有动静，而放松了警惕，这也给了四国联军可趁之机，四国联军趁着河水下降，连夜渡河后，直接对楚军发起进攻，还在睡梦中的楚军受到了四国联军的突然进攻，根本就没有时间组织抵御，仓惶而逃。
因为楚将唐眛将大军都驻守在泚水河边，方城内没有多少守军，因此方城立即就被四国攻占。楚将唐眛在垂沙（今河南唐河县一带）将逃散的楚军集结起来，准备重新进行抵御。
四国联军攻占方城后，并没有停歇，他们虽然在泚水河打败了楚军，但没有对楚军造成多大的伤亡，因此四国联军在占领方城后，立即南下继续进攻。
很快四国联军在垂沙就碰到了楚军主力，这次没有了天然屏障，楚将唐眛只能依靠小小的城池草草应战。被困在泚水河岸的四国联军，早已经心有怨念，如今解脱后自然是奋勇杀敌大败楚军，斩敌两万多人，楚军主帅唐眛也被杀于乱军之中。史称“垂沙之战”。
四国联军乘胜追击，攻占了楚国在南阳地区的大部分领地，叶（今河南叶县一带）、宛（今河南南阳一带）等地都划入了韩、魏两国的领地。
楚怀王也派出多人向齐国求和，劝谏齐宣王道“四国进攻楚国，秦、韩、魏三国都得到了楚国的领地，而齐国却没有得到一寸之地，这无疑是用齐国的兵力，资助敌国的实力”。齐宣王听从楚国使者之言，让齐将匡章带兵退回齐国，齐宣王之所以轻易答应楚国的求和，则是此时的齐宣王已经病危，随时都可能去世，为了安定齐国内部才选择了退兵。齐国退兵后，秦、韩、魏已经得到好处的三国，自然也选择了退兵回国，至此四国攻楚才结束。
楚怀王一个完全被利益左右的人，自然要付出更多的自身利益，来填充自己所犯下的错误，使得楚国一步步的陷入战乱之中。四国攻楚虽然结束，但秦国依然没有放过楚国的意思。